Какова история происхождения ВИЧ и когда впервые ВИЧ был обнаружен?

Какие лабораторные методы используются для выявления и подтверждения диагноза ВИЧ?

Какие пути передачи или распространения ВИЧ известны?

Что происходит после заражения кровью или половым секретом от ВИЧ - инфицированного человека?

Какие симптомы и признаки могут появляться при ВИЧ - инфекции или СПИДе?

Какая лабораторная диагностика используется для контроля ВИЧ - инфицированных людей?

Какие принципы используются при лечении ВИЧ - инфекции:
Факторы, которые нужно учитывать перед началом противовирусной терапии / Когда нужно начинать противовирусное лечение / Начальная терапия ВИЧ - инфекции / Побочные эффекты лечения ВИЧ - инфекции / Как осуществляется контроль противовирусной терапии / Почему происходит увеличение содержания вируса несмотря на проводимую терапию ВИЧ - инфекции / Пропуск дозы и окончание противовирусного лечения

Должны ли пациенты с гриппом или мононуклеозом лечиться при выявлении первичной ВИЧ - инфекции?

Как проводится лечение ВИЧ - инфекции во время беременности?

Что можно предпринять в случае лечения пациентов с выраженной иммуносупрессией?

Что нового известно в плане лечения ВИЧ - инфицированных людей?

Что нового известно в плане профилактики распространения и передачи ВИЧ - инфекции?

Какова история происхождения ВИЧ и когда впервые ВИЧ был обнаружен?

История появления вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) начинается с 1981 года, когда впервые были описаны несколько случаев появления симптомов заболевания, характерных для СПИДа, у мужчин с гомосексуальной ориентацией. Эти случаи были впервые выявлены в клиниках Лос-Анджелеса и Нью-Йорка, при этом у мужчин были выявлены симптомы нетипичной инфекции легких (пневмонии), вызванной возбудителем Pneumocystis carinii (теперь известный как Pneumocystis jiroveci), так называемой пневмоцистной пневмонией, а также редкой опухоли кожи по названием саркома Капоши. При обследовании этих пациентов было выявлено серьезное снижение особых клеток крови, отвечающих за иммунитет (CD4 клетки), и являющихся важной составной частью иммунной системы. Эта разновидность клеток крови также называется Т-клетками и выполняет функцию борьбы организма с инфекцией. В течение короткого промежутка времени похожие случаи данного заболевания были описаны в других странах, в частности в других штатах Соединенных Штатов Америки, в Западной Европе и Африке. В 1983 году исследователи из Соединенных Штатов и Франции описали вирус, который способен вызывать симптомы СПИДа, в настоящее время известный как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ и принадлежащий к группе так называемых ретровирусов (retrovirus). Несмотря на то, что при заражении ВИЧ инфекцией пациент должен заболеть и у него должны появиться симптомы СПИДа, фактическое определение синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) – это резкое снижение содержания CD4 клеток (200 клеток на 1 мм3) или выявление любого из осложнений или симптомов ВИЧ инфекции, от так называемых "оппортунистических инфекций" до раковых новообразований, неврологических симптомов и сопутствующих синдромов, характерных для пациентов со сниженным иммунитетом (туберкулез, диарея и т.д.).

Рис.1 Строение вируса иммунодефицита человека

Какие лабораторные методы используются для выявления и подтверждения диагноза ВИЧ?

С 1985 в клинических лабораториях стало доступным выполнение анализа крови, благодаря которому можно было определить уровень антител к ВИЧ, появляющихся в результате иммунного ответа организма на ВИЧ – инфекцию. Лабораторный тест, используемый для диагностики ВИЧ известен в виде аббревиатуры ИФА (иммуноферментный анализ) или ELISA (в англоязычной транскрипции Enzyme-linked immunosorbent assay). Если с помощью ИФА выявляются антитела к ВИЧ – инфекции, результаты должны быть подтверждены лабораторным тестом, который носит название «Вестерн блоттинг» и позволяет выявить специфичные белки в исследуемом образце крови или другом образце. Анализ на антитела к ВИЧ до сих пор остаются лучшим способом диагностики ВИЧ – инфекции. В последнее время многие лаборатории имеют оборудование, позволяющее выявить и определить количество антител к ВИЧ в слюне с максимальным сроком исследования в пределах 20 минут. Обычно антитела к ВИЧ появляются через несколько недель после инфицирования. В течение этого интервала времени, пациенты могут содержать вирус в крови, но антитела при анализе на ВИЧ определяться не будут. Это так называемый «период окна». В такой ситуации диагноз ВИЧ может быть поставлен после фактического подтверждения вируса иммунодефицита в крови, а не косвенно по наличию антител, например при определении РНК ВИЧ или антигена p24. Не так давно в лабораторную практику вошел новый анализ на ВИЧ, с помощью которого можно определить уровни и антител к ВИЧ и антигена p24, сокращая при этом продолжительность «периода окна» от момента инфицирования до постановки диагноза.

Однако, несмотря на то, что диагностика ВИЧ постоянно совершенствуется и спектр анализов на ВИЧ постоянно расширяется, выявляемость пациентов с ВИЧ остается на низком уровне. Например, в США проведено исследование, по результатам которого выявлено, что приблизительно 20 % ВИЧ – инфицированных пациентов в США не знают о наличии у них ВИЧ – инфекции, потому что просто никогда не обследовались. Для того, чтобы уменьшить число скрытых носителей ВИЧ, не знающих о своем заболевании и о своем иммунном статусе, в 2006 году Центр по профилактике и контролю заболеваний США разработал рекомендации, согласно которым каждый человек в возрасте от 13 до 64 лет при обращении за медицинской помощью должен быть обследован на предмет ВИЧ каждый раз независимо от причины обращения.

Какие пути распространения или передачи ВИЧ известны?

Вирус иммунодефицита человека присутствует в различных количествах в крови и секретах половых желез у любого человека, инфицированного ВИЧ, при этом выраженность симптомов ВИЧ не зависит от содержания вируса в организме. Распространение и передача ВИЧ – инфекции происходит при соприкосновении крови или полового секрета полового секрета зараженного человека со слизистой таких органов как влагалище, анус (анальная область), глаза или же при попадании выделений на поврежденные кожные покровы, например при порезе или пункции иглой. Наиболее распространенные пути передачи, при которых происходит инфицирование ВИЧ, это половой контакт, инъекции и передача от зараженной матери ребенку во время беременности, при родах (деторождении) или кормлении грудью.

Половой путь передачи ВИЧ был описан при различных вариантов половых взаимоотношений, как от мужчины к мужчине (наиболее распространенный вариант), так и от мужчины женщине, или от женщины мужчине и, наоборот, от женщины к женщине через традиционный влагалищный контакт, или же посредством анального и орального секса. Лучший способ профилактики инфицирования половым путем является воздержание от сексуального контакта до того момента, пока точно не будет установлено, что оба половых партнера не инфицированы ВИЧ. Поскольку для точного подтверждения или опровержения диагноза ВИЧ – инфекции необходимо, чтобы прошло не менее 12-24 недель (это тот ориентировочный период, необходимый для появления в крови антител к ВИЧ), вариант с воздержанием от секса мягко говоря не совсем подходит людям, ведущим активный сексуальный образ жизни. В таком случае лучший способ профилактики распространения ВИЧ – инфекции это использование презервативов. Суть этого метода профилактики проста, на половом члене во время эрекции размещается презерватив, позволяющий предотвратить попадание половых секретов (например, предэякулярного секрета или спермы) за его пределы на кожные покровы или слизистые. В случаях орального секса презервативы должны использоваться во время фелляции (сексуальные ласки полового члена ртом) и специальные латексные барьеры (зубные дамбы) для кунилингуса (сексуальные ласки влагалищной области ртом).

Распространение ВИЧ – инфекции через зараженную кровь обычно происходит инъекционным путем через пункцию периферических или центральных вен. Чаще такой вариант распространения ВИЧ характерен для наркоманов. Кроме того, транмиссивный путь передачи (так обычно называется способ передачи инфекции через кровь) может возникать при несоблюдении правил стерильности при введении анаболических стероидов для наращивания мышечной массы, нанесении татуировок и при пирсинге. Для того, чтобы избежать заражения ВИЧ, в прочем также как и любой другой инфекции, например вирусного гепатита или сифилиса, используемые для инъекции иглы должны быть одноразовыми. Раньше достаточно часто инфицирование ВИЧ возникало после переливания крови или компонентов крови, в частности используемых при гемофилии. В настоящее время, кровь перед переливанием подвергается серьезному лабораторному контролю на содержание антител к ВИЧ и для выявления фактического содержания вируса в крови, поэтому риск распространения трансмиссивным путем практически равен нулю и считается незначительным.

Существует небольшой риск случайной передачи ВИЧ – инфекции в домашней обстановке. Например, если у человека нет повреждения слизистой или крови в ротовой полости, поцелуй не является фактором риска передачи ВИЧ. Это обусловлено тем, что слюна содержит минимальное количество вируса по сравнению с секретом половых желез. Однако теоретически возможность передачи ВИЧ со слюной существует, особенно в случае бесконтрольного использования зубных щеток или бритвенных приборов людей, зараженных вирусом. Следовательно, предметы личной гигиены, через которые возможна передача ВИЧ – инфекции, необходимо отделить и периодически проводить их санитарную обработку.

Что происходит после заражения кровью или половым секретом от ВИЧ – инфицированного человека?

Риски возможной передачи ВИЧ – инфекции от одного человека к другому после обмена физиологическими жидкостями до конца не определены. Самый высокий риск передачи характерен для передачи, осуществляемой посредством полового контакта, особенно при занятии анальным сексом без использования презерватива. При этом вероятность заражения СПИДом составляет 3 – 5 % для каждого полового контакта. Если половой контакт является традиционным, например секс является влагалищным или оральным, но без использования презерватива, риск существенно ниже, однако, несмотря на это риск заболеть все-таки существует и каждый половой контакт с необследованным на ВИЧ человеком несет угрозу заражения. Таким образом, все люди не должны забывать о потенциальном риске заражения при незащищенном сексе и активно пользоваться презервативом.

Независимо от стадии ВИЧ, буквально миллиарды вирусов появляются в крови ежедневно и циркулируют по всему организму. Увеличение количества вируса иммунодефицита человека обычно взаимосвязано с интенсивностью снижения количества CD4 клеток в крови и лимфатической ткани. Точный механизм снижения CD4 клеток при ВИЧ – инфекции до конца не изучен, но как полагают многочисленные исследователи, он связан как прямым воздействием вируса на клетку, так и с разрушением клеток при попытке захватить и очистить организм от вируса. То есть возникает ситуация когда интенсивность появления и репликации (размножения) вируса значительно опережает выработку организмом необходимых иммунных клеток (Т-хелперов) и иммуноглобулинов. Помимо высокого содержания вируса в клетках крови, высокое содержание вируса встречается в лимфатических узлах и лимфатических сосудах, в тканях и оболочках головного мозга и секрете половых желез.

Какие симптомы и признаки могут появляться при ВИЧ – инфекции и СПИДе?

Время с момента заражения ВИЧ - инфекцией до развития СПИДа, то есть до момента, когда появляются первые симптомы ВИЧ, бывает различным. Вообще вопрос сроков появления симптомов ВИЧ не поддается никакому логическому и научному объяснению. У одних пациентов осложненное течение или стадия с развитием симптомов ВИЧ возникает по истечении одного года, другие пациенты остаются асимптомными в течение 20 и более лет с момента предположительного эпизода инфицирования. Ориентировочные средние сроки от момента заражения до момента, когда могут возникнуть симптомы ВИЧ без проведения противовирусной терапии составляют 8 – 10 лет. Поэтому определение предположительных сроков клинической манифестации (так называется проявление ранее скрытых, а теперь уже очевидных симптомов любого заболевания, в том числе и симптомов ВИЧ) является актуальным направлением современных научных исследований.

Через несколько недель после инфицирования ВИЧ у большинства зараженных развиваются различные симптомы первичной или острой инфекции, которые типично описываются как симптомы мононуклеоза или гриппа или подобного по клинической картине заболевания. Они проявляются незначительной лихорадкой или повышением температуры, болями вплоть до возникновения более серьезных симптомов. Наиболее распространенные симптомы ВИЧ при первичном заражении очень напоминают симптомы любого респираторного инфекционного заболевания:

• лихорадка или гипертермия,
• ломота в мышцах и суставах,
• ангина,
• увеличенные лимфоузлы на шее.

До конца также непонятно почему у некоторых ВИЧ – инфицированных пациентов развиваются эти симптомы ВИЧ, а у других нет. При отсутствии каких-либо проявлений говорят о бессимптомной стадии заболевания. Только при появлении вышеуказанных симптомов ВИЧ и при подтверждении лабораторными анализами на ВИЧ – инфекцию можно говорить о стадии первичных проявлений. Однако бывает так, что несмотря на возникновение таких клинических проявлений СПИДа, других более тяжелых признаков иммунодефицита и симптомов ВИЧ не возникает, лишь изредка на протяжении продолжительного времени появляются и исчезают увеличенные лимфатические узлы. Такая форма или стадия ВИЧ называется персистирующей генерализованной лимфаденопатией (то есть периодически появляющейся и распространенной). Несмотря на появление симптомов в течение нескольких первых недель заболевания, анализ крови на ВИЧ для определения антител к ВИЧ может быть отрицательным и такое состояние известно в практической медицине как «период окна». При появлении неспецифических симптомов и подозрении на инфицирование ВИЧ обычно выполняется анализ на точное определение наличия вируса иммунодефицита в крови, например с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или анализа на антиген p24 ВИЧ, а также современный тест, позволяющий определить сразу наличие в крови комбинации антиген/антитело. Своевременная диагностика и выявление пациентов с первичной ВИЧ – инфекцией позволяет раньше назначить противовирусное лечение и снизить риск распространения инфекции. Последнее особенно важно, поскольку ВИЧ – инфекция на начальном этапе без отсутствия должного лечения характеризуется высоким содержанием вирусов в любой ткани организма, а пациенты высокой опасностью в плане передачи заболевания другому человеку (высокая вирулентность заболевания).

Вскоре после заражения и прохождения инкубационного периода и стадии первичных проявлений, наступает многолетний период, при котором симптомы ВИЧ отсутствуют или бессимптомная стадия. За этот промежуток времени происходит постепенное снижение количества циркулирующих в крови CD4 клеток. Формируется устойчивое состояние иммунодефицита и иммунная система оказывается не в состоянии бороться с разного рода инфекцией. Это становится толчком к появлению несильно выраженных симптомов ВИЧ, например кандидоза влагалища или кандидоза ротовой полости (грибковая инфекция), грибковые инфекции ногтей, щеткоподобные изменения и наросты на слизистой боковой поверхности языка, называемая также волосистой лейкоплакией, хроническая сыпь, диарея, усталость и прогрессирующее похудание. При появлении любого из этих признаков без видимой причины, необходимо обследоваться на предмет ВИЧ – инфекции. При продолжающемся подавлении функции иммунной системы, у пациентов появляется высокий риск развития более тяжелых осложнений ВИЧ, например, таких как серьезная бактериальная инфекция (оппортунистическая инфекция), появление злокачественных новообразований, серьезное снижение веса (кахексия) и нарушение умственной функции. С практической точки зрения любой пациент с предполагаемым диагнозом ВИЧ независимо от выраженности симптомов заслуживает серьезного внимания. Для классификации ВИЧ инфекционисты обычно используют разделение стадий в зависимости от степени иммунодепрессии, учитывая при этом количество CD4 клеток и симптомы ВИЧ. Центр по профилактике и контролю заболеваний США специально разработал целый список ассоциирующихся с ВИЧ заболеваний и лабораторный критерий, характеризующийся снижением CD4 клеток менее 200 в мм3, на основании которых можно с высокой степенью уверенности сказать о наличии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) в результате заражения вирусом иммунодефицита человека. Важно отметить, что в настоящее время благодаря своевременному выявлению симптомов ВИЧ и качественному лабораторному контролю с помощью эффективной противовирусной терапии можно добиться неплохих результатов лечения. Правильная диагностика и подобранное противовирусное лечение позволяют не только избавиться от симптомов ВИЧ – инфекции, но существенно уменьшить явления иммуносупрессии и улучшить качество жизни пациента.

Рис.2 Симптомы ВИЧ-инфекции (лейкоплакия слизистой верхнего неба и ротовой полости)

Какая лабораторная диагностика используется для контроля ВИЧ – инфицированных людей?

Для лабораторного контроля ВИЧ – инфицированных используется 2 основных метода диагностики. С помощью первого производится подсчет количества CD4 клеток и оценка иммунного статуса, на основании другого, называемого анализа на уровень вирусной нагрузки, делается вывод о содержании и количества вируса в крови.

В людях, не зараженных ВИЧ, уровень клеток CD4 в крови обычно превышает 400 клеток в мм3 (мл) крови. Как показали статистические исследования у пациентов с ВИЧ не возникают осложнения до тех пор, пока порог снижения клеток CD4 не достигнет количества 200 клеток на мм3. При этом уровне CD4 клеток возникает выраженная иммунодепрессия, когда организм становиться неспособным противостоять любому инфекционному агенту. Тенденция к снижению уровня этих клеток говорит о прогрессировании заболевания, и их низкое содержание говорит о риске присоединения вторичной (оппортунистической) инфекции. Кроме того, определение уровня CD4 клеток позволяет определить наиболее правильную в каждом конкретном случае терапию.

Анализ крови на вирусную нагрузку фактически позволяет определить количество вируса иммунодефицита и предположить действительно ли происходит уменьшение количества CD4 клеток в ближайшие месяцы. Иными словами, у пациентов с высоким показателем вирусной нагрузки более вероятно испытывают падение уровня CD4 клеток и иммуносупрессию, чем пациенты с низким показателем вирусной нагрузки. В плане лабораторного контроля, определение вирусной нагрузки – оптимальный инструмент для определения эффективности проводимого лечения и выявления малоэффективных лекарственных препаратов при лечении ВИЧ – инфекции. Обычно при правильно подобранной антиретровирусной терапии ВИЧ уровень вирусной нагрузки существенно снижается после нескольких недель лечения. Если комбинация противовирусных препаратов будет очень мощной и эффективной, то возможно снижение числа копий ретровируса или ВИЧ в 100 и более раз, например снижение с 100 000 копий до 1 000 в 1 мл крови за первые две недели лечения и дальнейшее постепенной снижение в течение следующих 12-24 недель. Окончательная цель проводимого противовирусного лечения состоит в том, чтобы добиться такого уровня вирусной нагрузки, при которой ее не возможно будет определить с помощью стандартных анализов, обычно это меньше 50 – 75 копий в 1 мл крови. При снижение этого лабораторного показателя ниже данного уровня можно с уверенностью говорить, что при соблюдении рекомендованной врачом программы лечения такое подавление активности вируса может сохраняться длительное время в течение нескольких лет.

Проведение теста на резистентность к препаратам также стало одним из ключевых инструментов в лечении ВИЧ – инфицированных пациентов. О деталях этого варианта контроля лечения ВИЧ чуть позднее. Обычно этот тест используется для выявления пациентов, плохо реагирующих на терапию противовирусными препаратами или с полностью неэффективным лечением. Обычно к категории плохо реагирующих на противовирусную терапию пациентов, относят людей, у которых на фоне проводимого лечения в первые несколько недель не происходит стократное уменьшение уровня вирусной нагрузки, сохраняется вирусная нагрузка более 500 копий в 1 мл к 12 неделе терапии и сохраняется высокое содержание копий вируса (более 50 – 75) в 1 мл к 24 неделе лечения ВИЧ. Также за неудачу лечения принимают увеличение показателя вирусной нагрузки после его некоторого снижения в начале противоретровирусной терапии. Две достаточно авторитетные медицинские организации, занимающиеся проблемой СПИДа - Департамент здоровья и сферы медицинских услуг и Международное общество по борьбе со СПИДом США, предложили новые рекомендации по использованию теста для определения резистентности к противовирусному лечению, рекомендуя выполнять этот тест всем пациентам перед началом терапии, чтобы сразу выявить штамм вируса иммунодефицита, устойчивый к лекарственной терапии.

Какие принципы используются при лечении ВИЧ – инфекции?

Прежде всего, необходимо признать, что в настоящее время нет подтверждения того, что инфицированные ВИЧ пациенты могут быть полностью вылечены противовирусной терапией. Фактически, у пациентов, у которых проводится лечение ВИЧ в течение нескольких лет и лабораторно неоднократно подтверждается отсутствие активного вируса в крови, возникает повторное прогрессирование заболевания и восстановление высокого уровня вирусов при прекращении лечения, так называемый эффект рикошета. Поэтому решение о начале лечения ВИЧ должно уравновешивать возможность появления рисков осложнений или неэффективности лечения и выгоды от предполагаемого лечения. В большинстве случаев риски лечения ВИЧ связаны с появлением ранних и поздних побочных эффектов лекарственной терапии, а также возможности формирования устойчивости вируса иммунодефицита к препаратам, что может существенно сократить диапазон эффективных препаратов при дальнейшем лечении ВИЧ – инфекции.

Основной причиной появления резистентности к проводимой терапии является отказ или несоблюдение пациентом рекомендованного режима лечения ВИЧ, например пропуск или несвоевременный прием противовирусных препаратов. Если по результатам лабораторного контроля вируса будет определяться в крови и его содержание будет неизменным, то это, в конечном счете, может привести к развитию резистентности к лечению. Действительно, при использовании ряда препаратов, формирование резистентности может произойти в течение нескольких недель, например при использовании ламивудина (Epivir, 3TC), эмтрицитабина (Emtriva, FTC), препаратов из класса ненуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), таких как невирапин (Viramune, NVP), делавирдин (Rescriptor, DLV) и эфвиренс (Sustiva, EFV), а также ингибитора интегразы ралтегравир (Isentress, RAL). Таким образом, получается, что если эти препараты будут использоваться как компоненты комбинированной противовирусной терапии, которая не позволит снизить уровень вирусной нагрузки ниже уровня обнаружения вируса в крови, то вероятность формирования резистентности очень высока и эффективность дальнейшего лечения ВИЧ может быть снижена. Напротив, ВИЧ становится устойчивым к другим препаратам, таким как зидовудин (Retrovir, AZT), ставудин (Zerit, D4T) и ингибиторы протеазы (ИП), за считанные месяцы. Фактически, для некоторых ингибиторов протеаз возможно увеличение их эффективности за счет комбинации с ингибитором протеазы ритонавиром (Norvir, RTV), что позволяет сократить скорость их выделения из организма и снизить вероятность развития резистентности. Наиболее распространенных группы противовирусных препаратов будут разобраны в последующих частях статьи, но важно отметить, что если резистентность (устойчивость) развивается к одному противовирусному препарату, то она может развиться и в отношении всей группы препаратов, к которой этот препарат относится, а также к тому препарату, который находится с ним в комбинации при проведении лечения ВИЧ. Однако, ВИЧ – инфицированные пациенты должны понимать, что без противовирусной терапии находиться также нельзя и в большинстве случаев ее использование бывает очень эффективным. То же самое касается и пациентов с низким содержанием CD4 клеток и симптомами ВИЧ, которым необходимо обязательно проводить лечения ВИЧ пока не сформировалась устойчивость к препаратам.

Факторы, которые необходимо учитывать перед началом противовирусной терапии

Один из наиболее обсуждаемых вопросов, который возникает у клиницистов перед тем как начать лечение ВИЧ – это выбор наиболее оптимального времени и режима противовирусной терапии, а также определение показаний к лечению в каждом конкретном случае. Лечение ВИЧ является абсолютно показанным для пациентов с низким содержанием CD4 клеток в крови (например, при уровне 200 или даже в диапазоне 200 - 350 клеток/мм3) и для пациентов с умеренными клиническими проявлениями иммунодефицита и симптомами ВИЧ, такими как кандидоз ротовой полости, хроническая неустановленная диарея, лихорадка неясной этиологии, прогрессирующее похудение, оппортунистические инфекции или слабоумие (например, нарушение памяти). Вопрос назначения противовирусного лечения асимптомным пациентам, содержание CD4 клеток которых в крови больше 350 на 1 мм3, остается дискутабельным. Некоторые аспекты этого вопроса освещены в последующих разделах статьи. Одним из условий, которое может повысить эффективность лечения ВИЧ, является создание оптимальных социальных условий и выработка регулярного режима планируемой терапии.

Когда нужно начинать противовирусную терапию

Рекомендации по лечению ВИЧ разработаны и предложены многочисленными исследователями в этой проблеме, в том числе группами экспертов из департамента здоровья и сферы медицинских услуг (DHHS) и международного общества по борьбе со СПИДом (IAS) США. В течение последних нескольких лет, принципы этих рекомендаций предполагали начало и проведение лечения ВИЧ при снижении содержания CD4 клеток менее 350 / мм3 и наличием клинических признаков ВИЧ. Однако сравнительно недавно полученные данные проведенных исследований группы пациентов, находящихся на длительной противовирусной терапии, говорят о необходимости более раннего начала лечения ВИЧ. Так например, в одном из таких исследований доказано, что при назначении противовирусного лечения при содержании CD4 клеток в крови больше 500 на 1 мм3, существенно увеличивается выживаемость пациентов, по сравнению с более запоздалой тактикой начала терапии при уровне клеток CD4 менее 500 на 1 мм3. Кроме того, в ряде работ озвучено мнение о том, что сохраняющаяся высокая вирусная активность, независимо от уровня CD4 клеток, может быть ключевым повреждающим фактором и пусковым моментом формирования недостаточности таких органов как головной мозг, почки, сердце и печень. Наряду с результатами этих исследований, постулирующих в пользу раннего начала противовирусного лечения ВИЧ, есть также данные о высокой эффективности ранней терапии в плане устойчивого снижения уровня вирусной нагрузки. Возможно, со временем ныне существующие принципы терапии могут измениться, но пока предпочтение при выборе препаратов для лечения ВИЧ отдается производителям, учитывающим все потенциальные преимущества и побочные эффекты терапии. Практически все эксперты сходятся во мнении, что ВИЧ это хроническое и медленно прогрессирующее заболевание, и требует тщательного подбора лекарственного противовирусного лечения перед началом курса терапии.

Перед стартом лечения ВИЧ пациент должен быть информирован о ранних и поздних побочных эффектах терапии, а также о появлении возможных отдаленных побочных эффектов, с которыми клиницисты еще не сталкивались в своей медицинской практике. Очень важно, чтобы пациенты понимали, что лечение ВИЧ это серьезный и продолжительный процесс, требующий полной самоотдачи, терпения и абсолютного соблюдения всех рекомендаций врача. Необходимо также помнить о том, что пациентов с ВИЧ – инфекцией часто развиваются явления депрессии, чувства изоляции от общества, многие из них страдают наркоманией или токсикоманией. Эти пациенты обычно социально плохо адаптированы и психически неустойчивы, что может стать причиной отказа от программы проводимого лечения ВИЧ при появлении дискомфорта и побочных эффектов противовирусных препаратов.

Начальная терапия при ВИЧ – инфекции

Современные принципы противовирусной терапии при ВИЧ были разработаны и постоянно обновляются группами экспертов из департамента здоровья и сферы медицинских услуг (DHHS) и международного общества по борьбе со СПИДом (IAS) США, а также экспертными группами из других стран. Самые новые рекомендации по лечению ВИЧ – инфекции были опубликованы в летнем номере журнала Американской Медицинской Ассоциации (АМА) в 2010 году.

Лечение ВИЧ обычно предполагает назначение комбинации двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскриптазы и одного из группы ингибиторов протеаз, обычно это низкие дозы ритонавира, что позволяет суммарно увеличить сроки циркуляции и концентрацию противовирусных препаратов в крови. Альтернативной программой лечения ВИЧ обычно является использование двух ингибиторов обратной транскриптазы с одним ненуклиозидным ингибитором обратной транскриптазы. Такая комбинация зарекомендовала себя меньшим процентным числом осложнений при использовании, чем их комбинация с ингибиторами протеаз. Недавно было проведено исследование, в котором к терапии ингибиторами обратной транскриптазы был добавлен ингибитор интегразы ралтегравир, в результате чего была достигнута хорошая вирусная супрессия (подавление) и переносимость препарата. Эта новая комбинация была разрешена к использованию управлением по санитарному контролю за качеством пищевой продукции и медикаментов США (Food and Drug Administration) как одна из комбинаций, рекомендованных в качестве стартовой терапии ВИЧ – инфекции наряду с комбинацией ненуклиозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы

Принцип действия ингибиторов обратной транскриптазы состоит в том, что препараты этой группы блокируют фермент, вырабатываемый вирусом иммунодефицита человека и называемый транскриптазой, которая способствует проникновению вируса в лимфоциты и CD4 клетки. Обратная транскриптаза преобразовывает геном (генетический материал) из РНК вируса в свойственный человеческой клетке геном, называемый ДНК. Похожая на ДНК человека ДНК ВИЧ становится частью собственных клеток инфицированного человека, которая продолжает производить новые копии РНК ВИЧ, распространяющиеся по организму и поражающие новые и новые клетки. Таким образом, действие ингибиторов обратной транскриптазы основано на блокировании этого фермента и предотвращает дальнейшее распространение инфекции в организме человека.

Наиболее распространенные режимы противовирусной терапии при лечении ВИЧ это комбинация сразу двух ингибиторов обратной транскриптазы. В группу этих препаратов входят зидовудин (ZDV), ставудин (d4T), диданозин (ddI), залцитабин (HIVID, ddC), ламивудин (3TC), эмтрицитабин (FTC), абакавир (Ziagen, ABC) или тенофовир (TDF). Эмтрицитабин и ламивудин наиболее распространенная комбинация, обладающая достаточно высокой эффективностью. Именно эта комбинация доказывает возможность высокоэффективного использования других комбинаций ингибиторов обратной транскриптазы, например фиксированной дозы тенофовира и эмтрицитабина, или другой альтернативы – комбинации ABC/3TC или ZDV/3TC. Еще одним вариантом лечения ВИЧ – инфекции является сочетание диданозина и ламивудина или эмтрицитабина. Использование абакавира было связано с развитием выраженной аллергической реакции приблизительно у 5% людей. Однако эта проблема была решена благодаря выявлению людей с высокой вероятностью развития этой реакции на основании анализа на человеческий антиген HLA-B*5701 и исключению такого варианта лечения ВИЧ у пациентов с этим антигеном.

Таблица 1. Обычный режим дозирования и ограничения пищи при лечении ВИЧ ингибиторами обратной транскриптазы

ZDV - зидовудин; d4T - ставудин; ddI - диданозин; ddC - залцитабин; 3TC - ламивудин; ABC - абакавир; TDF - тенофовир; FTC - эмтрицитабин.

Другие варианты комбинированной терапии ингибиторами обратной транскриптазы:

• зидовудин/ламивудин (300 мг/150мг) или Комбивир; по одной таблетке два раза в день
• зидовудин/ламивудин/абакавир (300мг/300 мг/150мг) или Тризивир; по одной таблетке два раза в день
• абакавир/ламивудин (600 мг/300мг) или Эпзиком; по одной таблетке один раз в день
• тенофовир/эмтрицитабин (300 мг/200мг) или Трувада; по одной таблетке 1 раз в день

Это стандартные дозы противовирусных препаратов для взрослых пациентов со средней массой тела, однако их дозировка может существенно измениться в зависимости от веса пациента. Когда используется комбинация тенофовира с диданозином, стандартная доза диданозина должна быть уменьшена до 250 мг в день и препарат может приниматься вместе с приемом пищи.

Ненуклиотидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы

Также как и нуклиотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклиотидные аналоги вызывают блокировку фермента обратной транскриптазы, что препятствует прогрессирование инфицирования незараженных вирусом иммунодефицита человека клеток.
В группу этих препаратов входят: невирапин, делавирдин, эфавиренз и недавно одобренный к использованию этравирин (Intelence, ETR). Этравирин был разработан специально в качестве препарата выбора для пациентов, имеющих высокую устойчивость (резистентность) к проводимой противоретровирусной терапии. Обычно невирапин, делавирдин и эфавиренз используются в комбинации с двумя препаратами из группы нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Таблица 2. Обычный режим дозирования и ограничения питания при лечении ВИЧ ненуклиотидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы

NVP - невирапин; DLV - делавирдин; EFV - эфавиренз; ETR - этравирин.

Для пациентов, у которых в анамнезе не было зарегистрировано устойчивости к проводимому противовирусному лечению, особенно эффективной показала себя комбинация тенофовира и эмтрицитабина с эфавирензом, произведенная в виде одной таблетки, принимать которую можно один раз в день.

Ингибиторы протеаз это группа препаратов, принцип действия которых основан на подавлении и блокировании фермента, вырабатываемого ВИЧ и называемого вирусной протеазой, который позволяет вирусу иммунодефицита воспроизводить подобные себе копии внутри ВИЧ-зараженных клеток. Таким образом, блокирование этой протеазы предотвращает появление новых вирусов, способных заразить здоровые неинфицированные клетки.

В группу ингибиторов протеаз входят следующие препараты:

• саквинавир (SQV), который выпускается в виде твердой гелевой капсулы инвиразы (INV),
• ритонавир (Norvir, RTV),
• индинавир (Crixivan, IDV),
• нелфинавир (Viracept, NFV),
• фосампренавир (Lexiva, FPV),
• лопинавир / ритонавир (Kaletra, LPV/r)
• атазанавир (Reyataz, вездеход),
• типранавир (Aptivus, TPV),
• и дарунавир (Prezista, DRV).

Каждый из этих препаратов показал свою высокую эффективность по снижению вирусной нагрузки при использовании в комбинации с другими противоретровирусными препаратами.

Таблица 3. Обычный режим дозирования и ограничения пищи при лечении ВИЧ ингибиторами протеаз

SQV - саквинавир; IDV - индинавир; NFV - нелфинавир; FPV - фосампренавир; LPV/r, лопинавир и ритонавир; ATV - атазанавир; TPV - типранавир; DRV - дарунавир.

1. назначается вместе с ритонавиром в дозе 100 мг дважды в день.
2. модно использовать без ритонавира у пациентов без устойчивости к терапии ингибиторами протеаз или в дозе 1 400 мг однакратно ежедневно или в комбинации со100 или 200 мг ритонавира однократно ежедневно. У пациентов, которым ранее проводилась противоретровирусная терапия, фосампренавир назначается в дозировке 700 мг два раза в день вместе со 100 мг ритонавиром два раза в день.
3. атазанавир можно принимать в дозе 400 мг однократно каждый день или в дозе 300 мг однократно каждый день в комбинации со 100 мг ритонавира однократно каждый день.
4. типранавир всегда принимается в дозировке 500 мг дважды в день ежедневно в комбинации со 200 мг ритонавира два раза в день.
5. дарунавир можно использовать у пациентов с устойчивостью к лечению в анамнезе в дозировке 600 мг два раза в день и в комбинации с ритонавиром в дозе100 мг два раза в день. Для пациентов без резистентности к терапии, дозировку можно уменьшить до 800 мг (две таблетки по 400 мг) в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг однократно каждый день.

Несмотря на то, что ритонавир одобрен в качестве препарата для лечения ВИЧ инфекции в дозировке 600 мг два раза в день, в этой дозировке он практически никогда не используется из-за серьезных побочных эффектов. Именно из-за этого этот препарат не включен в предлагаемую таблицу. Тем не менее большинство ингибиторов протеаз часто комбинируется с ритонавиром, что обусловлено с его свойством снижать скорость выделения из организма других ингибиторов протеаз, что соответственно увеличивает эффективность лечения и дает возможность использовать меньшие дозировки при сохранении высокой эффективности. Обычно дозы ритонавира меняются в зависимости от каждого препарата.

Ингибиторы слияния

Ингибиторы слияния вызывают блокировку на начальном этапе вирусного цикла жизни. Энфувиртид (Fuzeon, T-20) похож на конверт окружающий вирус и препятствующий ему входить в CD4 клетки. Этот механизм предотвращает инфицирование CD4 клеток вирусом иммунодефицита человека. T-20 - первый одобренный к применению препарат из этой группы. Препарат используется в виде подкожной инъекции вводимой два раза в день в дозе 90 мг. Он является препаратом выбора у пациентов с развившейся резистентностью к проводимому лечению, поскольку позволяет подавить активность вируса и создать новую, более мощную комбинацию.

Антагонисты CCR5

Первый доступный препарат в этой группе препаратов - маравирок (Селзентри - Selzentry, MVC), который был одобрен для использования в качестве комбинации с другими популярными противовирусными препаратами и у первичных (ранее не леченых) пациентов, у которых по данным теста на тропизм не подтверждено наличие обнаружимого CXCR4-вируса. По сути, этот препарат уникален, поскольку вызывает блокировку внедрения вируса, благодаря взаимодействию с молекулой CCR5 на поверхности CD4 клетки. Известно, что вирус иммунодефицита человека при попадании в организм сначала связывается с молекулой CD4 на поверхности CD4 клеток и затем соединяется с CCR5 или молекулой CXCR4. Только после этого подготовительного этапа вирус способен внедриться в клетку. Антагонист CCR5 предотвращает проникновение вирусов, которые используют CCR5-рецепторы для входа в клетку. Уникальность этого препарата состоит в том, что приблизительно 20-50% пациентов имеют вирусы, которые для внедрения в клетку используют именно рецептор CXCR4. В этих случаях, антагонисты CCR5, могут оказаться неактивными в плане подавления вируса. Поэтому для того, чтобы узнать будет ли препарат работать у конкретного пациента, проводится новый лабораторный тест, который называется тестом на определение "тропизма" к вирусу. Этот исследование поможет подсказать врачу или пациенту, с какой разновидностью он имеет дело, с вирусом, использующим CXCR4 - рецептор, что опровергло бы необходимость использования маравирока, или же с вирусом, использующим для внедрения CCR5 – рецептор. В этом случае маравирок окажется активным в плане подавления ВИЧ-инфекции. Из этого следует, что без определения тропизма невозможно выяснить будет ли терапия маравироком эффективна у конкретного пациента.

Маравирок обычно принимается в дозировке 300 мг однократно или по 150 мг два раза в день, в зависимости от того, в какой комбинации он используется. Если бы пациент принимал бы, например ритонавир, к нему был бы добавлен маравирок в дозе 150 мг. Или, например, в случае с использованием этравирином, доза маравирока должна быть увеличена до 300 мг, а может быть и больше. Обычно опытные специалисты, врачи-инфекционисты, занимающиеся проблемой лечения ВИЧ-инфекции, всегда учитывают различные варианты взаимодействия противоретровирусных препаратов и выбирают оптимальную программу лечения.

Ингибитор интегразы

Первый доступный препарат этой группы это Исентресс (RAL) и представляет собой новый препарат, который показал очень высокую эффективность у пациентов, никогда не использовавших в лечении ВИЧ препаратов из группы ингибиторов интегразы. Многие исследователи утвердили этот препарат сначала в качестве препарата выбора при наличии у пациентов устойчивости к противоретровирусной терапии, а далее предложили использовать исентресс в качестве начальной терапии ВИЧ-инфекции. В настоящее время оптимальная, одобренная экспертами к применению доза составляет 400мг дважды в день.

Побочные эффекты лечения ВИЧ – инфекции

Существует большое количество потенциальных побочных эффектов, связанных с противовирусным лечением. Наиболее распространенные из них выявлены в процессе первичного опыта их применения и для лучшего запоминания сгруппированы для каждого класса противоретровирусных препаратов отдельно:

Нуклеотидные ингибиторы обратной редуктазы

При использовании большинства нуклеотидных ингибиторов возможно появление умеренной тошноты и послабления стула. Однако эти симптомы обычно разрешаются со временем.
Прием зидовудин может приводит к снижению выработки клеток крови костным мозгом, что чаще всего приводит к развитию анемии и иногда гиперпигментация (прежде всего ногтей).
Ставудин вызывает повреждение нервов, что сопровождается появлением периферической нейропатии (неврологическое состояние, характеризующееся появлением онемения и/или покалывания ног и рук) и воспаления поджелудочной железы (панкреатит), который вызывает возникновение тошноты, рвоты и болей в животе.
Диданозин приводит к появлению тех же симптомов (панкреатит и периферической нейропатии), что и ставудин, но в меньшей степени. Тем не менее эти состояния могут стать хроническими, а панкреатит может быть опасен для жизни из-за возможных серьезных осложнений. Кроме того, у пациентов принимающих диданозин возможно появление язвочек в ротовой полости и в углах губ.
Абакавир может вызвать реакцию гиперчувствительности в течение первых 2 – 6 недель терапии приблизительно у 5 % людей. Реакция гиперчувствительности проявляется появлением лихорадки и других неспецифических симптомов, например мышечных болей, тошноты, диареи, сыпи или кашля. Симптомы обычно прогрессируют при продолжении терапии абакавиром и в этом случае должен быть подобран другой препарат. Для своевременной профилактики подобных реакций в настоящее время разработан простой лабораторный тест на определение уровня антигена HLA-B*5701, повышение которого определяет склонность к развитию реакции гиперчувствительности.
Тенофовир препарат, который достаточно хорошо переносится, хотя в редких случаях при его использовании возможно развитие почечной недостаточности.
Эмтрицитабин также хорошо переносится пациентами и лишь в редких случаях возможно развитие гиперпигментации на ладонях и подошвах при длительном применении эмтрицитамина.
При использовании нуклеотидных ингибиторов возможно появление лактат-ацидоза (серьезное состояние, при котором происходит накопление молочной кислоты в крови), это состояние наиболее характерно для некоторых из них, например для ставудина. Несмотря на то, что это осложнение встречается достаточно редко, оно является потенциально опасным и серьезным для жизни осложнением или побочным эффектом. Ранние симптомы лактат-ацидоза - тошнота, слабость и, иногда, одышка. Обычно появление в анализе крови признаков лактат-ацидоза требует более серьезного наблюдения за пациентом и при необходимости, при появлении его клинических проявлений терапию прекращают до полного исчезновения симптомов лактат-ацидоза и отклонений в анализе крови.
Большое внимание обычно уделяют такой проблеме, связанной с противоретровирусной терапией, как "липодистрофия". Людей, страдающих этим синдромом, разделяют на пациентов с липогипертрофией (синдром избыточного отложения жира: например, "горб Буффало" на задней поверхности шеи, увеличение молочных желез или увеличение диаметра живота) и с липоатрофией, сопровождающейся потерей подкожного жира (у пациентов появляются жалобы на появление выраженного рисунка подкожных вен на руках и ногах, опавшие щеки и уменьшение ягодиц). Эти синдромы обычно малоспецифичны и могут быть следствием другого заболевания, но при использовании некоторых препаратов причинно-следственная связь липоатрофии может быть более очевидной, например при использовании зидовудина или ставудина. В некоторых исследованиях был подтвержден факт накопления жировой ткани в организме при изменении терапии нуклеотидными ингибиторами обратной редуктазы. В других было зарегистрировано достоверное увеличение уровней липидов в крови. Именно из-за возможности развития различных побочных эффектов и токсичности противовирусных препаратов смена курса лечения ВИЧ – инфекции должна осуществляться опытным инфекционистом или врачом – иммунологом, специализирующимся на лечении ВИЧ.

Ненуклеотидные ингибиторы обратной редуктазы

Наиболее распространенный побочный эффект для ненуклеотидных ингибиторов – это кожная сыпь, появляющаяся в течение первых нескольких недель противовирусной терапии. Чаще всего она появляется у пациентов, принимающих невирапин. В этом случае, риск появления кожной сыпи может быть уменьшен при начале терапии с одной таблетки невирапина в дозировке 200 мг однократно в день в течение первых двух недель перед увеличением дозы до 200 мг два раза в сутки. Если кожная сыпь не выраженная, противовирусное лечение может быть продолжено при дополнительном назначении антигистаминов, и если при назначенном лечении кожная сыпь исчезает, лечение ненуклиотидными ингибиторами обратной транскриптазы может быть продолжено. В случаях, когда кожная сыпь ярко выражена, связана с воспалением печени или появлением пузырей на поверхности кожи вокруг глаз или на слизистой ртовой полости, сопровождается высокой температурой, терапия ненуклиотидными ингибиторами должна быть отменена. У некоторых пациентов невирапин может вызвать серьезную аллергическую реакцию, характеризующуюся лихорадкой, кожной сыпью и серьезным воспалением печени (токсический гепатит). Недавние исследования показали что риск развития такой реакции на невирапин выше у пациентов с умеренным иммунодефицитом и высоким содержанием CD4 и T – клеток: для женщин 250 клеток в mm3 и для мужчин 400 клеток в mm3. Также более вероятно, что побочный эффект может возникнуть у беременных женщин и пациентов с заболеваниями печени. Следовательно, невирапин не должен назначаться пациентам, которых можно отнести к любой из этих групп. Кроме того, всякий раз, когда в качестве противоретровирусного лечения ВИЧ – инфекции назначается невирапин необходимо контролировать уровень маркеров воспаления печени, которые могут повышаться в течение первых нескольких месяцев лечения.

Побочные эффекты, связанные с применением эфавиренза это головокружение, спутанность сознания, усталость и яркие сны. Они появляются в течение первых недель терапии и затем обычно уменьшаться. Чтобы избежать побочных явлений эфавиренз обычно назначают на ночь. Также известно, при его приеме увеличивается риск развития депрессии, что необходимо учесть при определении противовирусной терапии у пациентов со склонностью к депресии или плохо поддающейся лечению депрессией. Кожная сыпь и воспаление печени могут возникнуть как при использовании эфавиренза, так и при приеме делавирдина, кроме того, оба препарата характеризуются изменением липидного профиля крови.

Ингибиторы протеаз

В настоящее время в практике используется 9 одобренных к применению ингибиторов протеаз и практически каждый из них имеет те или иные побочные эффекты. Наиболее распространенные побочные эффекты этой группы препаратов – это тошнота и диарея, выраженность которых зависит от используемого препарата. Например, диарея чаще всего встречается при использовании нелфинавира. Многие из препаратов этой группы также способны увеличивать содержание липидов в крови, среди них реже всего уровень липидов возрастает при применении дарунавира. Среди других редких побочных проявлений терапии ингибиторами протеаз следует отметить появление камней в почках при использовании индинавира и атазанавира, а также увеличение уровня билирубина при их применении. У некоторых препаратов этой группы зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови и редко кровотечения и гемофилическое состояние. Есть также данные о возможности развития липодистрофии, однако механизмы ее появления до конца не изучены.

Ингибиторы слияния

Единственный препарат в этой группе это энфувиртид (T-20), который используется в виде подкожных инъекций два раза в день. Соответственно наиболее типичное проявление побочной реакции – краснота, припухлость и боль на области инъекции. В редких случаях возможно присоединение инфекции в месте инъекции. Также существуют данные о возможности развития генерализованных (системных) аллергических реакций.

Антагонисты CCR5

Несмотря на зарегистрированные эпизоды появления признаков воспаления печени (лекарственный гепатит) в этой группе при первом опыте их использования, в настоящее время более современные препараты практически лишены таких побочных реакций, пример такого препарата – маравирок. Тем не менее опыт его использования пока небольшой и для оценки его полной безопасности необходимо накопление опыта его применения у пациентов с ВИЧ – инфекцией.

Ингибиторы интегразы

При применении исентресса (RAL) не был зарегистрировано каких либо серьезных побочных эффектов, однако, были зафиксированы случаи мышечных спазмов и нарастающей депрессии. Также как и с любым другим препаратом внедряемым в клиническую практике для формирования определенных выводов необходимо дальнейшее накопление опыта использования этого препарата при лечении ВИЧ – инфекции.

Как осуществляется контроль противовирусной терапии?

Цель противоретровирусной терапии состоит в том, чтобы увеличить иммунитет и замедлить или предотвратить клиническое прогрессирование симптомов болезни, не вызывая ключевых побочных эффектов или выбирая оптимальный препарат для подавления активности и устойчивости вируса. В настоящее время, лучшим маркером эффективности используемого препарата является уменьшение вирусной нагрузки.

Идеальным условием перед началом лечения является определение уровня вирусной нагрузки и подсчет CD4 клеток с последующим контролем через 4 недели после начала лечения ВИЧ - инфекции. Если в начале терапии используется 2-3 препарата и вирус поддается лечению, то за этот период количество вируса должно уменьшиться не менее чем в 100 раз от исходного значения. Ключевая цель лечения ВИЧ – инфекции это снижение вирусной нагрузки до невыявляемого обычными тестами уровня, что приблизительно происходит на 24 неделе курса лечения. В случае отсутствия эффекта от проводимой терапии необходимо выяснить правильно ли подобрана терапия, и насколько внимательно выполняются пациентом назначения. Если, несмотря на соблюдение рекомендаций уровень вирусной нагрузке не снижается, необходимо задуматься о неэффективности терапии и устойчивости вируса к препарату.

Почему происходит увеличение содержания вируса несмотря на проводимую терапию ВИЧ – инфекции?

Бывают ситуации, когда после определенного интервала лечения активность вируса иммунодефицита человека подавляется до необнаруживаемых уровней вирусной нагрузки, однако в последующем появляется вновь. Чтобы понять, почему это происходит, сначала необходимо понять насколько правильно соблюдается режим лечения. Если пациент пропускает дозы, то нужно определить почему это происходит. Если плохая переносимость - результат побочных эффектов препарата, все усилия необходимо направить на коррекцию этих проявлений лечения или заменить препарат на более переносимый. Если эффективность лечения снижается в результате нарушения режима терапии и изменений в дозировке, необходимо ужесточение режима приема препарата, например использованием специальных таблетниц, закрепление связи приема препарата с каким-нибудь ежедневным действием (чистка зубов, завтрак и т.д.). Наконец, бывают случаи когда причиной нарушений курса противовирусной терапии является депрессия, токсикомания или другая личная проблема, тогда необходима первоочередная коррекция именно этой проблемы.

Важно помнить, что иногда, по причинам, полностью не понятым, вирусная нагрузка может увеличиваться в несколько раз. Такие неожиданные и непонятные увеличения обычно требуют проведения повторных исследований для определения уровня вирусной нагрузки, перед тем как изменить курс проводимой терапии. Однако в случаях если уровень вирусной нагрузки постоянно обнаруживается несмотря на соблюдение предписанного лечения, высока вероятность того, что вирус приобрел устойчивость к проводимой терапии. В настоящее время разработано несколько тестов, позволяющих выявить устойчивость вируса к препарату, что очень важно в плане подбора дальнейшего лечения. Из них наиболее распространенными являются два: тесты на генотипическую и фенотипическую изменчивость. Первый позволяет выявить наличие постоянной мутации вируса, а второй способен определить фактическое количество препарата, которое требуется для подавления активности вируса и блокирования инфекции. Тест на определение генотипической изменчивости (генотипирование) полезен для выявления пациентов с наличием стойкого штамма вируса перед началом терапии или с восстановлением содержания вируса в крови в результате уже проводимого лечения. Тест на определение фенотипической изменчивости (фенотипирование) особенно полезен при выявлении пациентов, обладающих продолжительным анамнезом ранее проводимого противоретровирусного лечения и имеющих высокую степень устойчивости к препарату. Информация, полученная с помощью каждого из этих тестов вместе с тестом для определения тропизма к ВИЧ в конечном счете позволить врачу понять какой из одобренных к использованию противовирусных препаратов будет наиболее активным против вируса конкретного пациента. Цель получения этой информации также состоит в подборе и дополнительном назначении не менее 2 – 3 высокоактивных средств для максимального подавления активности вируса и снижении уровня вирусной нагрузки до необнаруживаемого значения.

Пропуск дозы и окончание противовирусной терапии

Одним из условий правильной противовирусной терапии является регулярный прием препарата и избегать пропуска назначенного лечения. К сожалению, в жизни бывают ситуации, когда пациент вынужден пропустить прием препарата, например, когда препарат забыт дома при длительной командировке или не принимается из-за экстренного медицинского состояния, требующего хирургической помощи. Типичный пример состояние пациента после аппендэктомии при остром аппендиците, когда пациент не в состоянии принимать оральные (принимаемые через рот) формы лекарств в течение нескольких дней. Когда возникает ситуация с пропуском дозы препарата, пациенту необходимо связаться со своим врачом и обсудить с ним дальнейшие действия.

Несмотря на то, что каждая пропущенная доза увеличивает шанс формирования устойчивости вируса, однократно пропущенная доза не должна быть причиной для тревоги. Напротив, эта ситуация может придать определенного опыта, что позволит в дальнейшем при возникновении подобной ситуации чувствовать себя более уверенно и заранее беспокоится о наличии препарата. Обычно желание приостановить проводимое противовирусное лечение связано с умеренным риском развития устойчивости вируса, поэтому перед принятием такого решения пациенту обязательно необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу, что позволит выработать в дальнейшем оптимальную стратегию терапии.

Должны ли пациенты с гриппом или мононуклеозом лечится при выявлении первичной ВИЧ – инфекции?

Существуют теоретические причины того, почему пациенты, находящиеся в состоянии какой-либо первичной инфекции при наличии ВИЧ – инфекции могут извлечь выгоду при немедленном начале мощной противовирусной терапии. Предварительно проведенные исследования предполагают, что в данном состоянии уникальные аспекты иммунного ответа тела человека на вирус могут быть сохранены при таком подходе. Ключевой составляющей таких выводов является предположение, что при начале противовирусной терапии на фоне первичной инфекции может помочь активизации собственной иммунной системы организма для борьбы с ВИЧ – инфекцией. Таким образом, пациенты на этом этапе могут получить улучшенный вариант лечения инфекции, который сохраняется как во время, так и после остановки противовирусной терапии. В начале была надежда, что при использовании такого подхода ВИЧ – инфекция может быть полностью уничтожена, однако в последующем эта теория была опровергнута. Следовательно, раннее начало лечения вряд ли приведет к излечению, хотя преимущества все же есть. В настоящее время эксперты в лечении ВИЧ – инфекции рекомендуют продолжить накопление опыта и дальнейшее проведение клинических испытаний такого варианта терапии.

Как проводится лечение ВИЧ – инфекции во время беременности?

Одним из самых крупных достижений в лечении ВИЧ – инфекции было увеличение эффективности у беременных женщин. До появления хорошего противоретровирусного лечения риск передачи ВИЧ от зараженной матери ребенку составлял приблизительно 25 %-35 %. Первым достижением был опыт использования зидовудина, который назначали ВИЧ – инфицированным женщинам после истечения первого триместра беременности в виде внутривенных инъекций. Их обычно назначали в течение процесса вынашивания и после рождения в течение 6 недель. Такой вариант терапии сократил риск возможной передачи ВИЧ от матери к ребенку с 35% до менее 10%. Несмотря на то, что пока еще не достаточно данных об эффективности мощных комбинаций препаратов, многие клиницисты предсказывают, что этот риск может быть уменьшен до показателя менее 5%. В настоящее время современные рекомендации должны обязательно нести в себе информацию о возможных, но пока еще малоизвестных побочных эффектах противовирусной терапии на плод. По сути, беременных женщин, инфицированных ВИЧ необходимо лечить также как и небеременных. Исключение должны составлять женщины, находящиеся на 1 триместре беременности, когда использование противовирусных препаратов остается спорным, а возможная польза или наоборот вред до конца еще не выяснены.

Все ВИЧ – инфицированные беременные женщины должны обязательно состоять на контроле у опытного акушера, имеющего опыт лечения данной категории пациентов. При контакте с врачом должны соблюдаться максимальные предосторожности, позволяющие снизить вероятность передачи вируса иммунодефицита человека, например специализированный уход за оборудованием или снижение сократимости матки после разрыва утробной оболочки при родах. В таких случаях предлагается планирование и выполнение кесаревого сечения, что особенно касается женщин без достаточного контроля проводимой противовирусной терапии, когда риск передачи возрастает в разы. Также после родов рекомендуется избегать кормления грудью и использование альтернативного детского питания.

Что можно предпринять в случае лечения пациентов с выраженной иммуносупрессией?

Несмотря на то, что одной из целей противирусной терапии является предотвращение подавления активно развивающимся вирусом иммунитета человека, некоторые из пациентов в начале терапии уже находятся в состоянии иммуносупрессии. Более того, у других может произойти прогрессирование заболевания в результате формирования устойчивости к противовирусной терапии. Поэтому все усилия должны быть брошены на оптимизацию проводимого лечения ВИЧ – инфекции. Учитывая выраженную иммуносупрессию, вместе с противовирусным лечением у таких пациентов должна быть назначена правильная антибактериальная терапия. Обычно необходимость дополнительного назначения антибиотиков определяют по содержанию или количеству CD4 клеток, отображающих общую возможность организма противостоять инфекционным осложнениям или так называемым оппортунистическим инфекциям.

В итоге, все пациенты с содержанием CD4 клеток менее чем 200 клеток/мм3 должны получать профилактическое антибактериальное лечение против Pneumocystis jiroveci. Чаще всего с этой целью используется триметоприм / сульфаметоксазол (trimethoprim / sulfamethoxazole - Bactrim, Septra) в дозировке один раз в день или 3 раза в течение недели. Если у пациентов отсутствует результат от проводимого лечения, должны использоваться альтернативные варианты антибактриальной терапии, например дапсон или атовакуон (Mepron). Пациенты с исходным значением показателя иммуносупрессии менее 100 CD4 клеток/мм3, которые скорее всего также имеют в анамнезе эпизод инфицирования Toxoplasma gondii (Токсоплазмой джондии), и у которых в крови определяются антитела к токсоплазме, должны обязательно получать триметоприм/сульфаметоксазол (trimethoprim/sulfamethoxazole).

Токсоплазмоз – оппортунистическая паразитарная инфекция, поражающая головной мозг и печень человека. Если человек постоянно принимает дапсон для профилактики присоединения Pneumocystis jiroveci, пириметамин (pyrimethamine) и лейковорин (leucovorin) могут быть добавлены в дозировке 1 раз в неделю с базовой терапии дапсоном, что особенно эффективно для профилактики токсаплазмоза. А вот пациенты с более низким содержанием CD4 клеток (менее 50 клеток/мм3) должны использовать с целью профилактики антибактериальный комплекс против микобактерии авиум инфекции с еженедельным приемом азитромицина (Zithromax), или как альтернативный вариант, двукратный прием кларитромицина (Biaxin) или рифабутина (Mycobutin). Микобактерия авиум – оппортунистическая инфекция, которая может вызывать инфекцию в любом органе или ткани организма. В случае получения хорошего клинического эффекта от комбинированной терапии, приводящей к подавлению активности вируса и увеличению содержания CD4 клеток, терапию антибактериальными препаратами обычно прекращают.

Что нового известно в плане лечения ВИЧ – инфицированных людей?

Современные тенденции в терапии ВИЧ – инфекции состоят в упрощении режимов приема препарата при условии сохранения их максимальной эффективности, что необходимо для снижения частоты развития побочных эффектов. Кроме того, появление новых высокоэффективных препаратов позволяет снизить уровень вирусной нагрузки до неопределяемых значений даже у устойчивых к противовирусному лечению пациентов. Учитывая такие хорошие результаты лечения, в настоящее время разрабатываются более современные режимы терапии, в которых поддержание иммунного статуса и иммунного ответа не будет зависеть от использования противоретровирусной терапии. По сути это разработка такого варианта лечения напоминающего полное уничтожение вируса или выключение его функциональной активности, когда вирус присутствует в организме, но не способен к копированию (репликации), то есть как в случае, когда проводится мощная противоретровирусная терапия. Однако пока такие исследования находятся на самых ранних стадиях развития. Также достаточно активно проводятся исследования, касающиеся контроля иммунного ответа при отсутствии противовирусного лечения, но пока делать выводы о результатах подобного подхода преждевременно и требуется накопление опыта. Суть стратегии состоит в том, чтобы благодаря использованию различных иммунных препаратов повысить естественный иммунный статус и ответ организма человека на ВИЧ – инфекцию. Другим направлением современных клинических исследований является создание способа маркировки и удаления зараженных вирусом клеток из организма с помощью различных химических и иммунных агентов и препаратов. Несмотря что исследования в этом направлении идут полным ходом, результаты пока еще неопределенны.

Недавнее сообщение о так называемом "Берлинском пациенте" возобновило интерес к проблеме лечения ВИЧ – инфекции. Этот пациент страдал лейкемией, которую лечили с помощью трансплантации костного мозга. При подборе донора для этого пациента, получилось так, что им стал пациент с редким врожденным дефектом – отсутствием CCR5 рецепторов на поверхности иммунных клеток. CCR5 рецептор требуется для определенных типов ВИЧ для того, чтобы проникнуть в клетку и оказалось, что пациенты – носители такого «достоинства» устойчивы к инфекции. После трансплантации костного мозга этому пациенту, врачи полностью отошли от противоретровирусной терапии и в течение более года вирус иммунодефицита человека не обнаруживался в крови. Пока еще не известно насколько продолжительным окажется этот эффект, но тем не менее этот случай доказательство того, что человек клетки которого могут быть заменены клетками без молекулы CCR5 может свободно остановить терапию ВИЧ – инфекции без появления так называемого эффекта отмены. Пока что опыт с «берлинским пациентом» еще не повторялся, но даже если он окажется успешным, его будет сложно внедрить в повседневную клиническую практику в первую очередь из-за низкой распространенности доноров и высокого риска и осложнений самой процедуры трансплантации костного мозга. Однако опубликовано несколько групп исследований в которых ученые в лабораторных условиях пытаются воссоздать CD4 клетки или стволовые клетки, не имеющие молекулу CCR5. Несмотря на то, что эти исследования находятся в стадии разработки можно признать, что это одно из наиболее перспективных направлений в борьбе и лечении с ВИЧ – инфекцией.

Что нового известно в плане профилактики распространения и передачи ВИЧ – инфекции?

В эпоху разработки основных мер профилактики распространения ВИЧ ключевым направлением было создание обучающих программ информирования населения о способах распространения инфекции, методах защиты, необходимости использования одноразового медицинского инструментария и т.д. Однако, несмотря на эту масштабную пропаганду, распространение инфекции в развитых и развивающихся странах оставалась высокой.

Исторически, ожидание самого большого успеха в профилактике передачи вируса было связано с использованием профилактических вакцин. К сожалению, после проведения десятилетних исследований, направленных на разработку вакцины против ВИЧ – инфекции, не оправдали возлагаемых надежд. В 2007 года, основным тормозом этого направления профилактики ВИЧ стало исследование STEP, которое было преждевременно остановлено из-за отсутствия доказательной базы в плане защиты от вируса. В противоположность этому некоторая надежда появилась в 2009 году после сообщения о результатах использования противовирусной вакцины RV 144, которая показала пограничную эффективность у более чем 16 000 иммунированных. Несмотря на то, что эта вакцина показала лишь частичное свидетельство защиты, исследование продолжается и накопление любого опыта может положительно отразится на дальнейших научных исследованиях.

Из-за существования ограничения возможности этих профилактических мер распространения ВИЧ пандемии, большинство исследователей двигались в направлении создания альтернативных вариантов биологической стратегии профилактики ВИЧ, исключающие особенности поведения людей. В течение последних 10 лет, было несколько больших исследований, показавших уменьшение заражения ВИЧ – инфекцией у мужчин после обрезания. С лета 2010 года существуют данные о снижении риска передачи ВИЧ и вируса простого герпеса у женщин при профилактическом использовании вагинального геля, содержащего тенофовир, перед и сразу после полового акта. В настоящее время проводятся исследования, которые должны определить какой вариант профилактики эффективнее: ежедневное использование этого препарата или его использование только во время полового акта. И, наконец, в конце 2010 года было проведено исследование iPrEx, в котором сообщались результаты первого большого исследования, оценивающего эффективность противовирусной профилактики перед половым актом. В этом исследовании, у ВИЧ – неинфицированных мужчин, контактировавших с мужчинами, принимающими комбинацию тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC, Truvada) однократно и ежедневно вместе со средствами безопасного секса, снижался риск заражения ВИЧ, по сравнению с мужчинами не использующих подобный вариант профилактики.

Все обновленные современные принципы профилактики и лечения ВИЧ - инфекции опубликованы и доступны на сайте подразделения американского департамента здравоохранения по борьбе со СПИДом - http://www.aidsinfo.nih.gov.